你是否经历过这样的情况：当身体某个部位感到疼痛时，其他部位的不适似乎会减轻? 这种现象并非虚构，而是大脑中一种独特的神经机制在起作用。2025年2月21日，中国科学技术大学的张智教授和朱霞教授团队，以及安徽医科大学基础医学院的陶文娟教授团队，在《Nature Communications》期刊上联合发表了题为“Intra-somatosensory cortical circuits mediating pain-induced analgesia”的研究论文。该研究结合了神经元活性依赖标记策略和多脑区深部钙成像等方法，发现施加在完全弗氏佐剂（CFA）小鼠的不同部位的伤害性刺激都能缓解足底的炎性疼痛。

研究结果表明，同侧的伤害性刺激通过次级躯体感觉皮层（S2）到初级躯体感觉皮层后肢区（S1HL）的前馈抑制环路介导镇痛效应，而对侧的伤害性刺激则激活对侧半脑的S2（Contra-S2），再通过与S2的跨半脑连接，产生镇痛效果。第一作者对左后爪注射CFA的小鼠施加不同部位的机械刺激，随后测试疼痛阈值，结果显示各种部位的伤害性刺激均显著提高了左后爪的疼痛阈值，并抑制了疼痛相关行为。

为了进一步验证这一现象，研究者们使用辣椒素诱导伤害性刺激，发现同样能提高CFA小鼠后爪的疼痛阈值，证明不同部位的伤害性刺激可以有效抑制疼痛，从而为“以痛止痛”现象提供了实验依据。

在寻找负责“以痛止痛”的大脑区域时，研究团队利用FosTRAP2:Ai14小鼠及各种行为范式，发现S2中的第二至第四层神经元的c-Fos表达显著增加，而S1HL中的神经元c-Fos表达则显著减少。激活的S2神经元大部分在不同范式中都是重叠的，这表明S2和S1HL可能共同参与“以痛止痛”效应。

通过在S2和S1HL进行深部钙成像，作者们发现，在“以痛止痛”行为中，S2中的神经元钙活动显著增加，而S1HL神经元的钙活动则降低。抑制S2后，S1HL神经元活性升高，小鼠后肢的镇痛效应被阻断，证明S2通过抑制S1HL来介导“以痛止痛”的效果。

为了明确S2和S1HL之间的神经连接，研究者利用病毒示踪，发现S2主要投射到S1HL第四层的GABA能神经元，并通过电生理记录确定了S2→S1HL GABA→S1HL Glu的前馈抑制环路。调控该环路后，研究发现，在不损害小鼠运动功能的情况下，可以阻断“以痛止痛”效应。

基于大脑对感觉信息的偏侧化处理特点，研究者推测对侧的伤害性刺激可能首先激活对侧S2，通过半脑间的信息交流，产生成效。通过三级示踪与透明化成像分析，验证了contra-S2→S2→S1HL的环路，并通过深部钙成像和遗传调控证明该环路在对侧身体疼痛诱导的镇痛效应中发挥重要作用。

综上所述，该研究揭示了S2→S1前馈抑制环路和Contra-S2→S2→S1的神经环路分别介导同侧和对侧疼痛诱导的镇痛效应。这一发现为进一步理解疼痛的神经机制提供了新的视角，也为生物医疗领域在疼痛管理方面的创新提供了潜在的方向。

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