近日，Vapourtec公司分享了一个引人瞩目的案例：诺和诺德的科研团队通过创新的连续流动技术，在肽类和蛋白质的C端α-氨基化过程中取得了显著突破。这一技术打破了传统合成方法的限制，为肽类药物的高效合成提供了一种崭新的解决方案！诺和诺德的科学家们成功运用连续流动技术，从半胱氨酸延伸的多肽前体实现了肽和蛋白质的C端α-氨基化。整个流程涵盖了三个关键步骤：半胱氨酸巯基与光标记物的取代、光诱导的脱羧反应及烯酰胺的断裂。

在Vapourtec R系列流动系统中配备的UV-150光化学反应模块，使得克级合成肽YY类似物成为可能，而现有技术在商业化规模上难以实现这一过程。

现代合成中的肽类治疗剂

近年来，基于肽的疗法经历了复兴，化学及结构生物学的进步无疑助力了这一过程。此外，针对肽类治疗药物的短半衰期和口服生物利用度差的局限性，近来也取得了一系列进展。传统的肽合成通常依靠固相肽合成（SPPS），但当需求转向大规模生产时，这种方法往往限制重重。在此背景下，重组生产成为了一种有效的替代方案，尽管使用该方法合成C端α-酰胺肽仍具有较大挑战。

结合重组生产与光和流动技术的功能化

在本次研究中，Baker团队的先前理念为这一突破奠定了基础。C端半胱氨酸残基与光不稳定试剂4-氯-7-硝基-苯并-呋喃（NBD-Cl）的结合，经过光照下的脱羧和片段化反应，最终生成C端N-乙-烯酰胺。乙-烯基可以通过酸水解或逆电子需求Diels-Alder（IEDDA）反应去除，顺利揭示C端α-酰胺。这一方法兼容对酸敏感的肽和蛋白质（如糖肽）的合成。

在小规模（250μM）下，该协议成功应用于GLP-1R激动剂GLP-1(7-36)的批量合成，该类肽包括已获批准的药物艾塞那肽和利西那肽，此外还包括其他生物学相关靶点如胃泌素释放肽、骨蛋白等。

高效放大过程

利用Vapourtec R系列流动系统和UV-150光化学反应模块的放大过程证明了其高效性。第一个例子展示了PYY类似物的制备，这是一种调节食欲的激素。采用4克起始材料，C端半胱氨酸与NBD-Cl反应后，在流动条件下开展光照反应（430nm，24W，99%灯功率，2mL线圈，20mL/min，停留时间为6秒）。通过磷酸水解，N端酶解和烯酰胺转化为目标酰化肽，最终纯化后总产率达到20%。第二个例子展示了将12克重组81个氨基酸的GLP1R-淀粉样蛋白R共激动剂转化为目标肽酰胺，产率为78%，快速且干净。

实验总结

总之，Harris及其同事宣布了一种高效的方式，将肽和蛋白质转化为相应的C端酰胺，反应迅速且产率良好。这一工作使得C端酰胺化（光标记和光化学转化）在一天之内得以完成，相较以往技术有显著提升。该方法适用范围相当广泛，能有效合成各种生物活性肽。作者强调，若未结合使用Vapourtec R系列流动系统及UV-150光化学反应模块，这一反应在商业化进程中是不可实现的，清晰说明了现代技术，特别是流动光化学所带来的优势。

关键亮点

• 高效合成：采用Vapourtec R系列流动系统，搭配UV-150光化学反应模块，成功实现肽类药物的克级合成，突破传统技术的规模限制。
• 光化学功能化：通过C端半胱氨酸与光可分解试剂的结合，在光照下实现高效C端酰胺化反应，整个过程仅需一天，显著提高生产效率。
• 应用广泛：该技术不仅适用于GLP-1R激动剂的合成，还可以广泛应用于其他生物学相关靶点，如胃泌素释放肽和骨髓蛋白等。
• 产业化前景：Vapourtec R系列流动系统的引入，使得肽类药物合成在商业化规模上变得可行，突破了现有技术障碍，满足小规模试验及大规模生产的需求。

这一创新技术的应用，将为肽类药物的开发与生产带来革命性变革。通过人生就是博-尊龙凯时的Vapourtec流动系统，研发者能够高效地生产具有复杂结构的治疗肽，推动生物制药领域持续发展。想了解更多关于Vapourtec R系列流动系统及UV-150光化学反应模块的信息，欢迎联系德祥科技，拨打热线400-006-9696。