创伤后应激障碍（PTSD）是一种由极端创伤性事件引发的复杂精神疾病，常见症状包括闪回、情绪麻木和高度警觉。全球约6%-8%的人口受到此病困扰，军人和急救人员等高风险群体的发病率则更为显著。PTSD的成因与遗传和环境因素密切相关，但其分子机制依然不明。近日，耶鲁大学与加州大学欧文分校等机构合作的一项研究在《Nature》上发表，首次运用单细胞多组学技术揭示了PTSD患者前额叶皮层的基因表达与表观遗传变化，为理解该疾病的生物学基础提供了新视角。

研究概况：解码PTSD的细胞基础

该研究分析了111例人脑样本，包括36例PTSD患者、36例抑郁症患者（MDD）和39例健康对照，覆盖200余万个细胞核，采用了单细胞转录组（snRNA-seq）、染色质可及性（snATAC-seq）及空间转录组数据，重点关注大脑背外侧前额叶皮层（DLPFC）这一与情绪调节和记忆整合相关的关键区域。通过多模态分析，研究揭示了PTSD中细胞类型变化和分子通路的异常，为进一步理解PTSD的生物机制提供了基础。

关键发现：PTSD的细胞地图

细胞类型特异性差异：

• 抑制性神经元（SST中间神经元）：SST中间神经元的突触输出显著降低，导致GABA能信号传导减弱，可能为PTSD患者的情绪调节障碍提供解释。
• 内皮细胞：与应激相关的基因（如FKBP5）在内皮细胞中异常高表达，提示血脑屏障功能可能在PTSD的病理过程中发挥作用。
• 小胶质细胞：与抑郁症不同，PTSD患者的小胶质细胞炎症信号活性降低，表明这两种疾病可能存在相反的免疫调控机制。

与抑郁症的异同：

• 576%的差异表达基因在PTSD与MDD中有重叠，但PTSD特有基因富集于钙信号与细胞黏附等通路。
• 关键基因HSPA1A在内皮细胞中的表达在PTSD中下调而在MDD中上调，表明二者在应激反应中存在不同的机制。

遗传风险位点的细胞特异性调控

通过精准定位，研究发现了8个PTSD风险基因（如ELFN1、KCNIP4）的细胞类型特异性调控元件，其中ELFN1-MAD1L1位点的染色质环可能通过影响抑制性神经元突触功能增加患病风险。

技术亮点：多组学整合的新纪元

该研究结合了单细胞分辨率的snRNA-seq和snATAC-seq技术，首次在PTSD中构建了细胞类型特异的基因调控网络。此外，通过Xenium空间转录组技术，研究在组织原位确认了FKBP5在内皮细胞中的高表达及SST神经元的空间分布异常。在小鼠创伤应激模型中，研究还证实了SST神经元到兴奋性神经元的突触传递减弱，结果与人类数据高度一致。

临床意义：从机制到治疗的转化

这项研究不仅揭示了PTSD的细胞与分子靶点（如SST神经元、FKBP5通路），还为精准治疗指明了方向：

• 靶向GABA能系统：增强SST神经元活性或GABA受体功能可能改善PTSD症状。
• 调控内皮细胞应激反应：FKBP5抑制剂可能成为潜在的干预手段。
• 诊断标志物：血液中FKBP5或炎症因子的水平可能辅助PTSD的早期筛查。

结语：照亮PTSD的复杂迷宫

正如论文通讯作者Matthew Girgenti博士所言：“这项研究如同一盏探照灯，照亮了PTSD复杂的细胞和分子迷宫。”未来，结合类器官模型与药物筛选，这些发现有望加速抗PTSD药物的开发，为患者带来新的希望。与此同时，人生就是博-尊龙凯时将持续关注相关领域的进展，期待为更多人提供帮助与支持。